Л.С. Овчаренко, Т.В. Слуцкая, А.А. Вертегел, Т.Г. Андриенко, И.В. Самохин, А.В. Кряжев

Метаболическая иммуномодуляция: полиненасыщенные жирные кислоты для профилактики острой респираторной патологии у детей

ГУ «Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины»

SOVREMENNAYA PEDIATRIYA.2016.8(80):6569; doi 10.15574/SP.2016.80.65

Целью исследования было повышение эффективности профилактики острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) у детей с хроническими очагами бактериальной инфекции в носоглотке. Под наблюдением находились 60 детей в возрасте от 3 до 5 лет, болеющие ОРЗ шесть и более раз в год. Для профилактики ОРЗ в период повышенной заболеваемости в течение 60 дней 30 детей 1'й группы получали препарат «Рейтоил» по 1 капсуле в сутки во время еды, 30 детей 2'й группы получали поливитамины в профилактической суточной дозе. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности и тяжести болезни, сопутствующей патологии. Состояние иммунитета исследовали общепринятыми методами в динамике на протяжении 90±10 дней.

Практическое использование ω'3 полиненасыщенных жирных кислот в составе препарата «Рейтоил» позволяет решать важные тактические и стратегические задачи терапии и профилактики воспалительных заболеваний различного генеза у детей, что связано с универсальным регулирующим механизмом иммунотропного влияния — защитным и противовоспалительным, в зависимости от исходного состояния иммунной активности. Данные эффекты открывают реальные перспективы безопасного иммуномодулирующего воздействия в педиатрической практике через метаболические механизмы регуляции синтеза и функционирования иммунокомпетентных клеточных структур. Ключевые слова: дети, полиненасыщенные жирные кислоты, иммунитет, профилактика.

Введение Частая заболеваемость детей острыми инфекционными заболеваниями (ОРЗ) инфекционного (вирусного, бактериального) генеза является объектом пристального внима ния врачей многих специальностей — общей практики, педиатров, иммунологов, оторинола рингологов, инфекционистов — и предметом обоснованного беспокойства всех родителей. Проблема усложняется, если у ребенка форми руются так называемые «очаги хронической инфекции» в носоглотке — аденоидиты, тон зиллиты, синуситы, отиты. Это обуславливает частое использование антибактериальных средств, а длительно существующий латентный воспалительный процесс в носоротоглотке истощает иммунную систему и метаболизм организма ребенка, что требует проведения противовоспалительных и реабилитационных мероприятий.

Для коррекции данного состояния врачи нередко прибегают к использованию огромного арсенала так называемых «иммуностимулято ров», при этом забывая, что любое прямое иммунотропное воздействие может нарушить процесс нормального становления врожденно го и адаптивного иммунитета растущего орга низма ребенка, приводя к формированию иммунопатологических состояний.

В связи с этим в педиатрической практике при ведении часто болеющих детей, имеющих хронические очаги инфекции, принципиально важно использование средств, способных оказывать эффективное воздействие на физио логические механизмы противовирусной и противобактериальной защиты без прямой сти муляции иммунного ответа и с выраженным противовоспалительным компонентом. Одним из решений данной задачи может быть исполь зование омега3 полиненасыщенных жирных кислот (ω3 ПНЖК), например препарата «Рейтоил» (производство World Medicine), содержащего рыбий жир (18/12 EPA/DHA 30%) — 1000 мг (не менее 300 мг ПНЖК, в состав которых входят этиловые эфиры эйко запентаеновой кислоты (ЭПК) — не менее 18%, докозагексаеновой кислоты (ДГК) — не менее 12%), масло ростков пшеницы — 100 мг.

В клинической иммунологии интерес к ω3 ПНЖК возник в связи с их способностью выступать в качестве предшественников различных классов физиологически активных эйкозаноидов (простациклина I2, тромбокса нов ТХА3, простагландинов PGI3), которые лежат в основе иммуноактивных и противо воспалительных свойств данных субстанций.

Существуют доказательства того, что практи ческое применение ω3 ПНЖК потенциально способно предотвращать развитие острых инфекционных заболеваний [1].

У 1342 детей в возрасте 5–9 месяцев с повтор ными острыми бронхитами и бронхиолитами дополнительно к питанию был назначен 0,32% раствор ДГК, что привело к снижению заболевае мости в сравнении с детьми, не получавшими ДГК [3]. У детей в возрасте трех лет, которые получали ДГК, отмечалось снижение частоты инфекций верхних дыхательных путей [8]. У детей первого года жизни добавление ДГК при водило к снижению частоты общей заболеваемости респираторной патологией и эпизодов диареи [6].

В двойном слепом рандомизированном кли ническом исследовании у детей 18–36 месяцев в результате применения 43–130 мг ДГК в тече ние двух месяцев был выявлен более низкий уровень респираторных заболеваний, включая фарингит, бронхит и пневмонию [9].

Другое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование у детей 9–12 лет пока зало, что добавление в диету рыбьего жира (200 мг ЭПК и 1 г ДГК ежедневно, 5 дней в неделю на про тяжении 6 месяцев) приводит к снижению числа заболеваний верхних дыхательных путей и эпизо дов гриппа с укорочением их продолжительности [4]. Использование ω3 ПНЖК снижало заболе ваемость инфекционной бронхолегочной патоло гией, в том числе хронической [5]. При эндотоксе мии применение ЭПК и ДГК в дозе 3600 мг/день способствовало снижению температуры тела и уменьшению плазменной концентрации марке ров воспаления [7].

В исследовании T. Carlo, B.D. Levy (2010) была обнаружена прямая корреляция между увеличением потребления ω3 ПНЖК и сни жением риска развития пневмонии [2]. Более того, использование ω3 ПНЖК при тяжелых пневмониях способно уменьшать повреждение тканей шокового органа [10].

Таким образом, использование препарата ω3 ПНЖК «Рейтоила» особенно актуально у детей 3–5 лет для повышения иммунной сопротивля емости вирусным инфекциям дыхательных путей с одновременным воздействием на бактериальные очаги хронической инфекции в носоглотке.

Цель работы: повышение эффективности профилактики ОРЗ у детей в возрасте от 3 до 5 лет с хроническими очагами бактериальной инфекции в носоглотке.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находились 60 детей в возрасте от 3 до 5 лет. После прохождения скрининга пациенты рандомизировались в две равнозначные группы (по 30 детей в каждой): 1) дети с очагами хронической инфекции в нос оглотке (аденоидит, тонзиллит), часто болею щие респираторной инфекционной патологией (6 и более раз в год), получающие Рейтоил для профилактики ОРЗ в период повышенной заболеваемости; 2) дети с очагами хронической инфекции в носоглотке (аденоидит, тонзил лит), часто болеющие респираторной инфек ционной патологией (6 и более раз в год), полу чающие поливитамины в профилактической суточной дозе во время еды в течение 60 дней для профилактики ОРЗ в период повышенной заболеваемости. Пациенты рандомизировались в обе группы методом конвертов в соотноше нии 1:1 (основная группа : группа сравнения). Дети в группах наблюдения были сопоставимы по возрасту, полу, длительности и тяжести болезни, сопутствующей патологии. Клиниче ский метод состоял из оценки анамнеза, фено типической характеристики ребенка, общекли нических методов обследования.

Препарат «Рейтоил» (World Medicine) использовался в форме капсул, содержащих рыбий жир (18/12 EPA/DHA 30%) — 1000 мг (содержит не менее 300 мг ω3 ПНЖК, в состав которых входят этиловые эфиры ЭПК —

не менее 18%, ДГК — не менее 12%); масло рос тков пшеницы — 100 мг, по 1 капсуле в сутки во время еды в течение 60 дней. Для удобства ребенка содержимое капсулы добавлялось в продукты питания.

Кровь для исследования брали из кубиталь ной вены утром натощак. Определение состоя ния иммунитета проводилось методами прямого розеткообразования с эритроцитами, покрыты ми моноклональными антителами к CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD25, CD95; тестом спонтанного восстановления нитросинего тетра золия (НСТтест), определения индекса завер шенности фагоцитоза, фагоцитарного числа, установление уровня IgA, IgG, IgM в плазме крови методом радиальной иммунодиффузии в агаре. Количественное определение фактора некроза опухоли α (ФНОα) в сыворотке крови исекреторного sIgA в слюне проводилось мето дом ИФА на фотометреанализаторе Sunrise (TECAN, Австрия) с использованием ИФА тестсистем «альфаФНОИФА» и «Секретор ный sIgAИФА» (ЗАО «ВекторБест», Россия). Обследование проводилось в динамике.

Для сопоставления двух выборок по частоте встречаемости эффекта использовался угловой критерий Фишера (ϕ). Для прогнозирования дальнейшего развития состояния ребенка использовалась оценка относительного риска ( ОР) формирования исследуемых нарушений. При оценке учитывалось, что: если отношение рисков равно 1, то значит, что разницы в риске между двумя группами не существует; если отношение рисков <1, то значит, что в экспери ментальной группе событие развивается реже, чем в группе сравнения; если отношение рисков >1 означает, что в экспериментальной группе событие развивается чаще, чем в группе сравне ния. При статистической обработке результатов использовался персональный компьютер с при влечением пакета программ Statistica 6.

Исследование было проведено в соответ ствии с этическими принципами Медицинского исследования, проводимого на людях, которые были приняты Хельсинкской декларацией, и Качественной клинической практикой (GCP).

Результаты исследования и их обсуждение

У детей 1й группы, получавших Рейтоил, на протяжении 90±10 дней наблюдения по сравнению с детьми 2й группы имело место статистически значимое уменьшение количе ства жалоб родителей на затрудненное носовое дыхание (на 63,4%, р<0,05), наличие слизистых или слизистогнойных выделений из носовых ходов (на 28,3%, р<0,05), храпа во время сна (на 28,3%, р<0,05), периодической головной боли (на 26,7%, р<0,05), периодического кашля (на 31,7%, р<0,05) и ночного кашля (на 40,0%, р<0,05) (табл. 1). После использования Рейтоила у детей 1й группы снизился относи тельный риск формирования перечисленных клинических проявлений, которые были пред метом жалоб родителей.

Примечание: * достоверность различий по сравнению с показателями 2й группы (р<0,05).

Примечание: * достоверность различий по сравнению с показателями 2й группы (р<0,05).

Динамика клинических проявлений назальной обструкции у детей с очагами хрони ческой инфекции в носоглотке на протяжении 90±10 дней наблюдения представлена в таблице 2. Как видно из данных таблицы, у детей 1й группы, получавших Рейтоил, по сравнению с детьми 2й группы имело место статистически значимое снижение количества патологической симптоматики: периорбиталь ного цианоза (на 26,7%, р<0,05), наличия полуоткрытого рта (на 20,0%, р<0,05), гнусаво го оттенка голоса (на 16,6%, р<0,05), отвисания нижней челюсти и сглаженности носогубных складок (на 15,0%, р<0,05), «синдрома пост назального стекания» (на 38,7%, р<0,05). Одно временно при использовании комплекса ПНЖК на протяжении 60 дней от 2 до 10 раз снизился ОР возникновения данных симптомов.

Результаты микробиологического исследо вания носоглотки у детей с очагами хрониче ской инфекции в носоглотке на протяжении 90±10 дней наблюдения представлены в таблице 3. В 1й группе было отмечено стати стически значимое снижение бактериального инфицирования слизистой оболочки. При применении Рейтоила в 3 раза снизился ОР патологической колонизации Streptococcus pneu' moniae, в 4 раза — Streptococcus pyogenes, в 5 раз — Haemоphylus influenzae и Moraxella catarrhalis.

Динамика показателей врожденного имму нитета у детей после 90±10 дней наблюдения представлена на рисунке 1.

Анализ показателей врожденного имму нитета показал, что при применении Рейтои ла статистически значимо снижается частота регистрации низких показателей фагоци тарного индекса (на 16,7%, р<0,05), фагоци тарного числа (на 28,4%, р<0,05), индекса завершенности фагоцитоза (на 15,0%, р<0,05), индекса спонтанного НСТтеста (на 10,0%, р<0,05), содержания CD16

(на 10,0%, р<0,05). Также установлено умень шение количества детей с высокими показате лями спонтанного НСТтеста (на 43,3%, р<0,05), стимулированного стафилококком НСТтеста (на 27,7%, р<0,05). Позитивным результатом использования Рейтоила у детей 1й группы было снижение относительного риска нарушений врожденного иммунитета в три (фагоцитарный индекс, индекс завер шенности фагоцитоза), четыре (число CD16) и более раз (фагоцитарное число, индекс спонтанного НСТтеста, стимулированный стафилококком НСТтест).

Примечание: * — достоверность различий по сравнению с показателями 2й групп

ы (р<0,05).

Рис. 1. Динамика показателей врожденного иммунитета на протяжении 90±10 дней наблюдения у детей с очагами хронической инфекции в носоглотке, получавших Рейтоил

Рис. 2. Динамика показателей клеточного звена адаптивного иммунитета на протяжении 90±10 дней наблюдения у детей с очагами хронической инфекции в носоглотке, получавших Рейтоил

Исследование динамики показателей кле точного звена адаптивного иммунитета демон стрирует статистически значимое уменьшение количества детей с повышением содержания CD3 (на 21,7%, р<0,05), CD8 (на 15,0%, р<0,05), CD19 (на 16,7%, р<0,05), CD25 (на 31,6%, р<0,05), CD95 (на 18,4%, р<0,05) (рис. 2). После применения Рейтоила у детей 1й группы более чем вдвое снизился ОР увеличе ния абсолютного и относительного количе ства CD3, CD8, CD19, CD25, CD95, что ука зывает на восстановление параметров функ ционирования клеточного звена адаптивного иммунитета.

Динамика показателей гуморального звена адаптивного иммунитета после применения Рейтоила у детей 1й группы демонстрирует статистически значимое уменьшение числа эпизодов регистрации избыточного содержа ния сывороточного IgG (на 11,7%, р<0,05), IgМ (на 31,7%, р<0,05), ФНОα (на 30,0%, р<0,05) и сниженного уровня IgА (на 15,0%, р<0,05), sIgA слюны (на 31,6%, р<0,05) (рис. 3). При использовании Рейтоила у детей 1й группы от двух до трех раз снизился ОР повышения сывороточного содержания IgG, IgМ, ФНОα и снижения концентрации IgА в сыворотке крови, sIgA в слюне.

Рис. 3. Динамика показателей гуморального звена адаптивного иммунитета на протяжении 90±10 дней наблюдения у детей с очагами хронической инфекции в носоглотке, получавших Рейтоил

 Рис. 6. Клинические параметры течения ОРЗ у детей групп наблюдения на протяжении 90±10 дней

В качестве интегральных клинических про явлений улучшения микробиологических и иммунологических показателей выступают данные о снижении заболеваемости ОРЗ детей 1й группы наблюдения по сравнению с детьми 2й группы (рис. 4–6).

Достигнутые при применении Рейтоила иммунологические изменения были отражени ем более быстрой эрадикации возбудителей ОРЗ и клинически проявились снижением заболеваемости ОРЗ и сокращением их про должительности с уменьшением количества детей с четырьмя и более эпизодами ОРЗ в течение года, с двумя и более бактериальными осложнениями ОРЗ, с двумя и более эпизода ми использования антибиотиков для лечения бактериальных осложнений ОРЗ со снижени ем ОР формирования частой заболеваемости.

Наличие очагов хронической инфекции в носоглотке (аденоидиты, тонзиллиты) у детей групп наблюдения обусловило фор мирование у них своеобразного клиникоимму нологического комплекса: частая заболевае мость ОРЗ с преимущественным нарушением проходимости носовых путей на фоне выраженной провоспалительной направленно сти иммунных реакций с высоким риском развития местных гиперпластических реакций. Кроме того, длительно существующий латент ный воспалительный процесс в носоротоглотке истощает иммунную систему и метаболизм организма ребенка, что требует проведения противовоспалительных и реабилитационных мероприятий.

В такой ситуации возникла необходимость системного противовоспалительного воз действия с подавлением избыточной активно сти врожденного и адаптивного иммунитета без ущерба для механизмов противомикробной защиты. Оптимальным решением этой задачи явилась метаболическая иммуномодуляция путем перорального использования ω3ПНЖК в виде препарата «Рейтоил», содержащего 150 мг ДГК и 30 мг ЭПК в форме капсул на протяжении 60 дней.

После использования Рейтоила у детей 1й группы имело место исчезновения клини ческой симптоматики назальной обструкции за счет снижения длительного воспаления в носоглотке и количества гиперпластических стимулов, что способствовало уменьшению размеров глоточной миндалины. Данный эффект был одним из факторов, способствовав ших уменьшению количества патогенной микрофлоры на слизистой носоглотки, что подтверждалось снижением количества детей 1й группы, у которых слизистая оболочка нос оглотки была колонизирована патогенными микроорганизмами (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemоphylus influenzae, Moraxella catarrhalis).

Динамика показателей врожденного имму нитета продемонстрировала улучшение по глощающей функции фагоцитоза, что было одним из факторов уменьшения микробной колонизации респираторного тракта. Умень шилось количество детей с проявлениями высокой метаболической активности воспалительного процесса — спонтанным и стимулированным НСТтестом и снизился относительный риск нарушений врожденного иммунитета, что свидетельствует об успешно сти использования метаболической иммуно модуляции Рейтоилом.

Анализ показателей клеточного звена адап тивного иммунитета продемонстрировал сни жение количества детей с активированными лимфоцитами и снижение ОР такой активации в дальнейшем, что указывало на нормализацию баланса про и противовоспалительных про цессов.

Подобная тенденция была отмечена в отно шении динамики показателей гуморального звена адаптивного иммунитета в виде уменьше ния количества детей с избыточным сывороточ ным уровнем IgG и восстановлением концентра ции sIgA слюны, что способствовало усилению противомикробной защиты непосредственно на поверхности слизистых оболочек носоглотки со снижением ОР развития таких нарушений. Статистически значимое уменьшение количе ства детей с высоким сывороточным уровнем ФНОα также продемонстрировало эффектив ность выбранной тактики противовоспалитель ного воздействия.

Динамика показателей врожденного имму нитета продемонстрировала улучшение поглощающей функции фагоцитоза, что было одним из факторов уменьшения микробной колонизации респираторного тракта. Уменьши лось количество детей с проявлениями высокой метаболической активности воспалительного процесса — спонтанным и стимулированным НСТтестом и снизился относительный риск нарушений врожденного иммунитета, что сви детельствует об успешности использования метаболической иммуномодуляции Рейтоилом.

Анализ показателей клеточного звена адаптивного иммунитета продемонстрировал снижение количества детей с активирован ными лимфоцитами и снижение ОР такой активации в дальнейшем, что указывало на нормализацию баланса про и противовоспали тельных процессов.

Подобная тенденция была отмечена в отно шении динамики показателей гуморального звена адаптивного иммунитета в виде уменьше ния количества детей с избыточным сыворо точным уровнем IgG и восстановлением концентрации sIgA слюны, что способствовало усилению противомикробной защиты непо средственно на поверхности слизистых оболо чек носоглотки со снижением ОР развития таких нарушений. Статистически значимое уменьшение количества детей с высоким сыво роточным уровнем ФНОα также продемон стрировало эффективность выбранной тактики противовоспалительного воздействия.

Выводы

1. Препарат «Рейтоил» является эффективным средством профилактики острой респира торной патологии у детей в возрасте от 3 до 5 лет с хроническими очагами бактериальной инфек ции в носоглотке (аденоидит, тонзиллит).

2. Клиническая эффективность примененияРейтоила проявилась в виде снижения общего количества и тяжести острых заболеваний рес пираторного тракта, частоты развития бакте риальных осложнений ОРЗ и необходимости применения антибактериальных средств.

3. Использование Рейтоила способствовалоуменьшению инфицирования слизистой оболочки носоглотки патогенными и условно патогенными микроорганизмами со снижени ем относительного риска патологической коло низации Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemоphylus influenzae и Moraxella catarrhali

4. Иммунотропное действие препарата«Рейтоил» характеризовалось усилением функционирования врожденного иммунитета (увеличения фагоцитарного индекса, индекса завершенности фагоцитоза, количества натуральных киллерных клеток CD16) и адап тивного иммунитета (увеличение числа CD8, концентрации сывороточных IgG и IgA, секре торного sIgA слюны).

5. Иммуномодулирующая направленностьРейтоила проявилась в ограничении прово спалительной настроенности иммунной систе мы детей, в виде снижения НСТтеста, количе ства CD25 и уменьшения сывороточного содер жания ФНОα при отсутствии сопутствующей иммуносупрессии противомикробного защит ного потенциала.

6. Хорошая переносимость и безопасность Рейтоила на протяжении 60дневного применения у детей, клиниколабораторная эффектность в отношении снижения заболеваемости и тяжести ОРЗ позволяют рекомендовать данный препарат в качестве средства профилактики острой респи раторной патологии органов дыхания.

Таким образом, практическое использование ω3 ПНЖК в составе препарата «Рейтоил» позво ляет решать важные тактические и стратегиче ские задачи терапии и профилактики воспали тельных заболеваний различного генеза у детей, что связано с универсальным регулирующим механизмом иммунотропного влияния — защит ным и противовоспалительным, в зависимости от исходного состояния иммунной активности. Дан ные эффекты открывают реальные перспективы безопасного иммуномодулирующего воздействия в педиатрической практике через метаболические механизмы регуляции синтеза и функционирова ния иммунокомпетентных клеточных структур.