• О компании
    О нас Вакансии
  • Новости
  • Препараты
  • Публикации
  • Партнёры
  • Справочник
  • Uz
Uz

Авторизация

people magazine

ПРИМЕНЕНИЕ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ЛИЗИНОПРИЛА С АМЛОДИПИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

И.Е.Чазова1, Л.Г.Ратова1, С.В.Недогода2, Ю.М.Лопатин3, Н.Б.Перепеч4, В.В.Цома2 :ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ;

2ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ; волгоградский областной клинический кардиологический центр;

4Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург

Резюме

Цель исследования: сравнить эффективность лечения фиксированной комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином в дозах 10/20 мг и 5/10 мг (Экватор, Gedeon Richter) и терапии эналаприлом без/с гидрохлоротиазидом у больных артериальной гипертензией (АГ).

Материалы и методы. В исследование были включены 93 пациента с АГ. В субанализ включен 51 пациент с АГ, принимавший препарат Экватор (39% мужчин и 61% женщин), в возрасте 50,6±11 лет с длительностью АГ 8,1±5,4 года. Исходно клиническое артериальное давление (АДкл) составило 1493±10,1/91,7±7,9ммрт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 74,4±9,5уд/мин. 57% (n=29) пациентов 1-й группы принимали низкодозовую, а 43% (n=22) 2-й группы - полнодозовую комбинацию лизиноприла с амлодипином.

Результаты. Пациенты, которым потребовалось назначение препарата Экватор в дозелизиноприл 20 мг + амлодипин 10 мг (2-я группа), были старше (54,5±9,8 против 47,7±109 года, p=0,05) и исходно имели более высокий уровень АДкл (154,8±9,7/93,8±9,5 против 145,1±8,4/90,0±6,2 мм рт. ст., p=0,05), креатинина (91,1±19,8 против 80,6±16,5 мкмоль/л, p=0,05) и у них чаще выявлялось снижение скорости клубочковой фильтрации (у 36,4% против 17,2%, p=0,05). У пациентов 1-й группы АДкл снизилось на 26,1±12,6/ 14,8±9,2 мм рт. ст. (p<0,0001). Во 2-й группе АДкл снизилось на 32,6±83/17,5±7,9 мм рт. ст. (p<0,0001). Целевого уровня АД пациенты двух групп достигали одинаково часто (97% по сравнению с 96% пациентов соответственно;р=нд). Достоверного изменения ЧСС в обеих группах не было. Снижение величины микроальбуминурии и улучшение качества жизни было сопоставимо у пациентов обеих групп.

Заключение. Лечение фиксированной комбинацией лизиноприла с амлодипином в дозах 10/20 мг и 5/10 мг позволяет достичь целевого уровня АД у большинства больных АГ 1-2-й степени тяжести, оказывает нефропротективный эффект и улучшает качество жизни.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, фиксированная комбинация, лизиноприл, амлодипин.

The fixed combination of Lisinopril and Amlodipin at patients with arterial hypertension.

IE.Chazova, LGRatova, SVNedogoda, JMLopatin, NBPerepech, VV.Tsoma

Summary

Aim: to compare of efficacy fixed combination ACEI Lisinopril 10/20 mg with CCB Amlodipin 5/10 mg (Ekvator, Gedeon Richter) and Enalapril with/without hydrochlorothiazide in patients with arterial hypertension (AH..

Material and methods. This study included 93 AH patients. This subanalysis included 51patients on Ekvator treatment: 39% males, 61%femal&; mean age 50,6±11 years, AH duration 8,1±5,4 years. Baseline clinical blood pressure (BP din) level was 1493±10,1/91,7±7,9 mm Hg.

The 57% (n=29) patients were treated low-dose (grnup 1) and 43% (n=22)full-dose (gгоup 2) fixed combination Lisinopril and Amlodipin. Results. After treatment of the low-dose fixed combination L with A BP clin. was reduced by 26,1±12,6/14,8±9,2 mm Hg (p<0,0001). In group 2 BP clin. was reduced by 32,6±83/17,5±7,9 mm Hg (p<0,0001). The target levels of office BP were similar in both groups (97% vs 96%, respectively; р=ж). No significant differences was observed by heart rate before and after treatment in both groups. After 24 weeks treatmentMAU decreased and quality of life improvement were similar in both patients groups.

Conclusion. The treatment of the fixed combination Lisinopril and Amlodipin 10/20 mg and 5/10 mg reduces BP to target levels at the majority of 1-2 gpade arterial hypertension patients, regress of MAU and improves quality of life.

Key words: arterial hypertension, fixed combination, Hsinopjril, amlodipin.

Сведения об авторах

Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф, чл-кор. РАМН, дир. ИКК им. АЛМясникова ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ Ратова Людмила Геннадьевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ

Недогода Сергей Владимирович - проф., д-р мед. наук зав. каф. терапии и эндокринологии ГБОУ'ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития РФ Лопатин Юрий Михайлович - д-р мед. наук, проф, зав. каф. кардиологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития РФ, зав. отд. ишемической болезни сердца Волгоградского областного кардиологического центра

Перепеч Никита Борисович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. кардиологии факультета повышения квалификации и переподготовки

специалистов, Северо-Западный государственный медицинский университет им. ИИ. Мечникова, Санкт-Петербург

Цома Вера Владимировна - канд. мед. наук, ассистент каф. терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития РФ

 

Лечение фиксированными комбинациями антигипертензивнвгх препаратов (АГП) в настоящее время предпочтительно для пациентов с артериальной гипер­тензией (АГ) [1]. Применение комби­нации препаратов позволяет влиять сразу на несколько патогенетиче­ских механизмов формирования и прогрессирования АГ, что способ­ствует достижению целевого уровня артериального давления (АД), обес­печивает наиболее эффективную ор­ганопротекцию и позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложне­ний (ССО). Одной из рациональных комбинаций считается сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с дигидропиридиновым антагонистом каль­ция (АК). Для АК и ИАПФ доказаны хорошая антигипертензивная эф­фективность в сочетании с высокой безопасностью и метаболической нейтральностью [2-5] и потенциро­вание антигипертензивного дей­ствия при совместном применении у больных АГ. Назначение этой комби­нации особо показано пациентам с сахарным диабетом (СД), метаболи­ческим синдромом, гиперурикемией и дислипидемией. Комбинацию двух препаратов в низких дозах назна­чают больным с высоким или очень высоким риском ССО уже на старте лечения [1]. Пациентам с АД 160/100 мм рт. ст. и выше с высоким и очень высоким риском ССО может быть сразу назначена полнодозовая комбинированная терапия.

В Российской Федерации проведе­но рандомизированное сравнитель­ное многоцентровое исследование, в котором изучались эффективность и безопасность лечения фиксирован­ной комбинацией ИАПФ лизиноприла и дигидропиридинового АК амлодипина в сравнении с эналаприлом в виде моно- и комбинированной те­рапии у пациентов с АГ. В исследова­ние были включены 93 пациента из 4 центров в Волгограде, Москве и Санкт-Петербурге. В последующем был проведен субанализ у группы па­циентов, принимавших низко- и полнодозовую комбинацию лизиноприла с амлодипином.

Цель исследования: сравнить эффективность лечения фиксиро­ванной комбинацией ИАПФ лизиноприла с дигидропиридиновым АК амлодипином в дозах 10/20 мг и 5/10 мг (Экватор, Gedeon Richter) и терапии эналаприлом без/с гидрохлоротиазидом (ГХТ) у больных АГ.

Материалы и методы

Продолжительность исследования составила 24-25 нед для каждого больного. В исследование включали пациентов с АГ 1 и 2-й степени в воз­расте 18-75 лет с впервые выявлен­ной АГ или не принимающих регулярно АГП в течение последнего месяца либо получающих неэффективную монотерапию любым классом АГП (АДМ40/90 мм рт. ст.) и индексом массы тела (ИМТ) 40 и менее кг/м2, подписавших информированное со­гласие. Критерии исключения:

- повышенная чувствительность, ал­лергические реакции или нежела­тельные явления, возникавшие на фоне приема ИАПФ и/или АК и/или ГХТ любой давности;

- участие пациента в другом иссле­довании;

- хроническая сердечная недоста­точность (ХСН) II функционально­го класса (ФК) и выше по NYHA;

- ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия II ФК и более;

- острый или перенесенный ин­фаркт миокарда;

- нарушение мозгового кровообра­щения менее чем за 6 мес до включения в исследование;

- вторичная АГ;

- почечная недостаточность (креа­тинин более 160 мкмоль/л, гипер- калиемия);

- печеночная недостаточность: пре­вышение нормального уровня трансаминаз в 3 раза и более;

- СД типа 1;

- декомпенсация СД типа 2 на фоне приема пероральных сахаросни­жающих препаратов;

- любые нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной те­рапии;

- дыхательная недостаточность II и более ФК, заболевания щитовид­ной железы с нарушением ее функ­ции (тиреотоксикоз либо неком­пенсированный гипотиреоз);

- регулярное использование несте­роидных противовоспалительных, кортикостероидных препаратов (за исключением ингаляционных форм) и транквилизаторов;

- неэффективная контрацепция для женщин детородного возраста;

- беременность и период лактации;

- алкоголизм и наркомания;

- онкологические заболевания в анамнезе менее 5-летней давности.

Пациенты, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения, были рандомизированы на 2 группы в соотношении 3 к 2. При проведении процедуры слепой центральной рандомизации с помощью телефона каждому пациенту присваивали индивидуальный рандомизационный  номер.  Пациенты  1-й  группы  начали  лечение фиксированной комбинацией лизиноприла с амлодипином  10+5  мг,  а  2-й  –  эналаприлом  20 мг/сут.  Впоследствии при необходимости дозу препарата Экватор удваивали (лизиноприл с амлодипином 20+10 мг), а к монотерапии Эналаприлом добавляли ГХТ 12,5 мг/сут. Все больные, достигшие  целевого  уровня  АД  или  адекватного  антигипертензивного эффекта (снижение систолического АД – САД и/или диастолического АД - ДАД менее чем на 10% от ис­ходного), через 6 нед лечения продолжили участие в иссле­довании. Предполагалось, что при отсутствии адекватного антигипертензивного эффекта через 6 нед лечения препа­ратом Экватор или Эналаприлом с ГХТ пациенты будут вы­ведены из исследования и получат рекомендации по даль­нейшему лечению, однако этого не потребовалось. После начала лечения пациенты посетили клинику через 3, 6, 12 и 24 нед. На каждом визите измеряли ЧСС, АД, проводили оценку неблагоприятных явлений и сопутствующей тера­пии. Суточное мониторирование АД (СМАД), электрокар­диографию (ЭКГ) в 12 отведениях, лабораторные исследо­вания, оценку состояния функции почек и качества жизни проводили дважды - исходно и в конце исследования. Оценка качества жизни проведена с использованием обще­го (шкала EuroQol) и специализированного (качество жиз­ни у больных гипертонической болезнью - стандартизи­рованный опросник, адаптированный с GQI - The Goteborg quality of life Instrument) опросников. Анкеты больные за­полняли самостоятельно, без участия врача и других лиц.

В субанализ был включен 51 пациент с АГ, принимав­шие препарат Экватор (39% мужчин и 61% женщин), в воз­расте 50,6±11 лет, с длительностью АГ 8,1±5,4 (1-26) лет, ИМТ 29,0±4,3 кг/м2. Опыт приема АГП в про­шлом имели 90% пациентов. На момент включения в ис­следование клиническое АД (АДкл) составило 149,3±10,1/91,7±7,9 мм рт. ст., ЧСС - 74,4±9,5 уд/мин. Фак­торы риска имели у большинство включенных пациентов: дислипидемию - 74,5%, семейный анамнез ранних сер­дечно-сосудистых заболеваний - 64,7%, нарушенную то­лерантность к углеводам - 27,5%, курение - 13,7%. Наличие поражения органов-мишеней в виде гипертрофии миокарда левого желудочка по данным ЭКГ выявлено у 7,8% пациентов; атеросклеротические бляшки в аорте или крупных артериях - у 29,4%; микроальбуминурия (МАУ) по данным проведенного обследования - у 47,1% пациен­тов; снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по MDRD формуле - у 25,5%. Осложнения АГ и ассоцииро­ванные клинические состояния в виде ИБС имели 9,8% па­циентов; СД - 2% и острое нарушение мозгового кровооб­ращения - 2%.

Статистический анализ проводился с использованием пакета компьютерных программ SAS (Статистическая Си­стема Анализа, Версия 6.12), предусматривающих возмож­ность пара- и непараметрического анализа. При проведе­нии анализа исходных данных и оценки динамики пока­зателей на фоне лечения использовали парный и непар­ный t-критерии Стьюдента. Различия считались достовер­ными при р<0,05. Результаты представлены в виде M±std.

Результаты

Всем пациентам, рандомизированным в группу лечения лизиноприлом с амлодипином (n=51), была начата терапия препаратом  Экватор  в  низкой  дозе  (лизиноприл 10 мг + амлодипин 5 мг). В первые 3 нед лечения наблюдалось статистически достоверное снижение АДкл с 149,3±10,1/91,7±7,9 мм рт. ст. до 134,8±17,8/83,0±9,4 мм. рт. ст. (p<0,0001) при отсутствии динамики ЧСС (исходно 74,4±9,5 уд/мин и через 3 нед терапии 74,3±9,4 уд/мин; p=нд). У 31% пациентов, не достигших целевого уровня АД, доза препарата Экватор была увеличена вдвое (лизиноприл 20 мг + амлодипин 10 мг/сут). На последующих визитах еще часть пациентов были переведены на полнодозовую комбинацию лизиноприла с амлодипином. В ре зультате к окончанию исследования 57% (n=29) пациентов (1-я группа) принимали низкодозовую, а 43% (n=22) – полнодозовую (2-я группа) комбинацию лизиноприла с амлодипином. Пациенты, которым потребовалось назначение лизиноприла 20 мг + амлодипина 10 мг/сут, бы ли старше (54,5±9,8 против 47,7±10,9 лет соответственно, p=0,05) и исходно имели более высокий уровень АДкл (154,8±9,7/93,8±9,5 против 145,1±8,4/90,0±6,2 мм рт. ст. соответственно, p=0,05) и АД по данным суточного мониторирования (см. таблицу). Помимо этого пациенты, ко торым потребовалось увеличение доз лизиноприла и ам лодипина, имели более высокий уровень креатинина (91,1±19,8 против 80,6±16,5 мкмоль/л соответственно, p=0,05) и у них чаще выявлялось снижение СКФ (у 36,4% против 17,2% соответственно, p=0,05).

У пациентов, принимавших низкодозовую комбинацию лизиноприла с амлодипином (10 мг + 5 мг, n=29), через 3 нед наблюдалось статистически достоверное снижение АДкл с 145,1±8,4/90,0±6,2    до    126,5±18,5/78,4±6,5 мм. рт. ст.

(p<0,0001) при отсутствии динамики ЧСС (исходно 73,2±9,9 уд/мин и через 3 нед терапии 72,7±9,8 уд/мин; p=нд). При последующем наблюдении АД продолжало снижаться, однако его изменение не было достоверным (рис. 1). Адекватный антигипертензивный эффект на фоне лечения препаратом Экватор был у всех пациентов, целевого уровня АД достигли 97%. За 24 нед лечения лизиноприлом + амло дипином в дозах 10+5 мг/сут существенно снизилось АДкл до 119,0±10,8/75,2±8,2 мм рт. ст. (DАД -26,1±12,6/-14,8±9,2 мм рт. ст., p<0,0001) при практически неизменной ЧСС (DЧСС

-1,6±8,4 уд/мин, p=нд) (см. рис. 1, 2). Целевого уровня АД достигли 97% пациентов с АГ 1–2-й степени тяжести. По данным СМАД по сравнению с исходными показателями также наблюдалось достоверное снижение АД как в дневные, так и в ночные часы (см. таблицу).

В группе пациентов, которым доза препарата Экватор была увеличена вдвое (n=22), в первые 3 нед лечения тоже наблюдалось статистически достоверное снижение АДкл с 154,8±9,7/93,8±9,5   до   145,6±8,9/89,0±9,3   мм   рт.   ст.

(p<0,0001) при отсутствии динамики ЧСС (исходно 76,0±8,8 уд/мин и через 3 нед терапии 76,5±8,6 уд/мин, p=нд). Перевод пациентов на прием полнодозовой комби- нации препарата Экватор позволил дополнительно сни- зить АД в последующие недели до 131,2±13,2/82,9±10,7 мм рт. ст. (p<0,0001) и достичь целевого уровня АД у 54,6% па- циентов (см. рис. 1). В целом за 24 нед лечение лизинопри- лом 20 мг и амлодипином 10 мг/сут позволило снизить АДкл  до  122,1±11,8/76,3±9,2 мм  рт.  ст.  (DАД  -32,6±8,3/

-17,5±7,9 мм рт. ст., p<0,0001) при практически неизмен- ной ЧСС (DЧСС -1,7±6,4 уд/мин, p=нд) (см. рис. 1, 2) и до- стичь целевого уровня АД у 96% пациентов с АГ 1–2-й сте- пени тяжести. Снижение АДкл подтверждено данными су- точного мониторирования (см. таблицу).

 

Динамика показателей суточного профиля АД при лечении фиксированной комбинацией лизиноприла с амлодипином

 

 

Показатель

Исходно

Через 24 нед

Дельта

 

р между группами

Л 10 мг + А 5 мг

Л 20 мг + А 10 мг

Л 10 мг + А 5 мг

Л 20 мг + А 10 мг

Л 10 мг + А 5 мг

Л 20 мг + А 10 мг

24 ч           САД, мм рт. ст.

139,0±12,9

147,2±13,7*

123,5±9,3

124,1±7,0

-15,5±17,2

-23,1±15,1

нд

ДАД, мм рт. ст.

86,4±9,5

91,4±9,1*

76,5±5,8

76,2±8,0

-9,9±11,7

-15,2±9,4

нд

ЧСС, уд/мин

75,5±12,5

74,8±9,6

70,5±11,4

75,7±11,2

-5,1±10,0

1,0±14,1

нд

День САД, мм рт. ст.

142,6±12,7

151,3±13,4*

127,2±10,8

126,6±6,8

-15,4±18,4

-24,7±14,7

0,03

ДАД, мм рт. ст.

89,5±9,0

94,8±9,7*

80,1±6,8

78,4±7,5

-9,5±11,9

-16,4±8,6

0,02

ЧСС, уд/мин

78,0±12,1

77,0±9,1

75,3±11,1

80,5±12,8

-2,7±8,7

3,5±13,8

0,04

Ночь САД мм рт. ст.

130,7±17,6

136,8±19,1

114,5±10,7

114,3±11,4

-16,1±20,6

-22,5±20,0

нд

ДАД, мм рт. ст.

79,8±12,1

81,9±9,5

69,4±7,5

68,0±10,2

-10,4±14,1

-13,9±12,3

нд

ЧСС, уд/мин

68,3±13,7

65,6±10,6

63,0±11,3

63,4±7,6

-5,3±14,6

-2,3±14,0

нд

Примечание.* р<0,05 между группами исходно. ЧСС – частота сердечных сокращений.

 

Переносимость лечения обеих доз фиксированной комбинации лизиноприла с амлодипином была хорошей. Побочные явления терапии наблюдались редко (у 5,3% пациентов), чаще носили преходящий характер, не зависели от доз препаратов и потребовали отмены лечения у 2% пациентов. Отеки голеней были у 1 пациента на фоне приема лизиноприла с амлодипином в дозе 10 мг + 5 мг. В Российском рандомизированном исследовании Экватор (Эффективность лечения фиксированной комбинацией ИАПФ лизиноприла и дигидропиридинового АК амлодипина в сравнении с эналаприлом в виде моно-   и комбинированной терапии у пациентов с АГ) применение фиксированной комбинации лизиноприла с амлодипином позволило эффективно снизить АД уже в первые недели лечения, достичь его целевого уровня у большин ства пациентов и характеризовалось хорошей переносимостью. Полученные в нашем исследовании результаты  согласуются с данными других исследований, доказавших преимущества старта лечения с комбинации АГП по сравнению с монотерапией [1].

Помимо снижения АД лечение фиксированной комби нацией лизиноприла с амлодипином сопровождалось выраженным нефропротективным эффектом,  который не зависел от принимаемой дозы препаратов. За 24 нед лечения низкодозовой комбиницией лизиноприла с амлодипином величина МАУ уменьшилась с 26,6±27,8 до 13,0±9,5 мг/сут (DМАУ -13,6±25,7 мг/сут, р<0,001). У пациентов, принимавших полнодозовую комбиницию, МАУ исходно составляла 33,2±19,8 мг/сут и уменьшилась до 19,3±13,9 мг/сут (DМАУ -13,9±23,3 мг/сут, р<0,001). Достоверного изменения биохимических показателей (креатинин, глюкоза, натрий, калий, общий холестерин, показатели липидного спектра и триглицериды), а также СКФ по MDRD формуле в обеих группах не отмечено.

Снижение АД и достижение его целевого уровня сочеталось с достоверным сопоставимым улучшением показателей, отражающих качество жизни пациентов. По даным специализированной анкеты GQI уменьшилась выраженность жалоб, связанных с наличием повышенного АД. Лечение фиксированной комбинацией лизиноприла с амлодипином в дозах 10+5 мг и 20+10 мг/сут привело к снижению количества баллов по анкете GQI с 29,5 до 23,8 (p<0,001) и повышению общего качества жизни, оцененного по шкале EuroQol (с 74,8 до 85,2 баллов, p<0,001). На последнем визите доктора и пациенты оценивали эффективность и результаты лечения. Доктора оценили эффективность/результаты лечения как очень хорошую и хорошую в 98 и 90% случаев, а пациенты в 100 и 98% соответственно, при этом оценки в обеих группах не достоверно не различались.

Заключение

Фиксированная комбинация ИАПФ лизиноприла   и АК амлодипина (Экватор, Gedeon Richter) позволяет достигать целевого уровня АД у подавляющего числа пациентов с АГ 1–2-й степени через 6 нед терапии.  При этом достоверное снижение   АД   отмечается   уже   на 3-й неделе лечения при хорошей переносимости. Снижение АД на фоне лечения препаратом Экватор сопровождается нефропротективным эффектом   (достоверным уменьшением МАУ) и повышением  качества  жизни, которые не зависят от дозы препарата. Учитывая полученные результаты, можно рекомендовать рассмотреть возможность назначения фиксированной комбинации   лизиноприла   с   амлодипином    в    дозе 20 мг + 10 мг пациентам  со  2-й  степенью  тяжести  АГ при наличии снижения у них СКФ.

Литература

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3: 3–25.

2.Kannel WB, Schwartz MJ, McNamara PM. Blood pressure and risk of coronary heart disease: the Framingham study. Dis Chest 1969; 56 (1): 43–52.

3. Stamler J, Neaton JD, Wentworth DN. Blood pressure (systolic and diastolic) and risk of fatal coronary heart disease. Hypertension 1989; 13 (Suppl. 5): 12.

4. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Prospective studies collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360 (9349): 1903–13.

5. Miura K, Daviglus ML, Dyer AR et al. Relationship of blood pressure to 25-year mortality due to coronary heart disease, cardiovascular diseases, and all causes in young adult men: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry. Arch Intern Med 2001; 161 (12): 1501–08.

  • Главная
  • Новости
  • Партнёры
  • Препараты
  • Публикации

Подписывайтесь на нас:

telegram youtube

World Medicine © 2025.

Создание сайтов — Life style