Э. Н. СИМОВАНЬЯН, В. Б. ДЕНИСЕНКО, А. В. ГРИГОРЯН, М. А. КИМ, Л. Ф. БОВТАЛО, Л. В. БЕЛУГИНА
Ростовский государственный медицинский университет, Россия

Широкое распространение, тяжелое течение, частое развитие хронических форм, неблагоприятные последствия Эпштей-на-Барр вирусной инфекции для здоровья детей, трудности диагностики и терапии диктуют необходимость совершенствования лечебно-диагностической программы при данном заболевании. Обследованы 286 больных с острой и хронической Эпштей-на-Барр вирусной инфекцией. Установлено, что для своевременной диагностики заболевания необходим комплексный анализ данных анамнеза, клинической симптоматики, включающей проявления острого и хронического мононуклеозоподобного синдрома в сочетании с полиорганной патологией, а также результаты лабораторного обследования (иммуноферментный
анализ, полимеразная цепная реакция, иммунный статус).

Ключевые слова: Эпштейна-Барр вирусная инфекция, дети

Epstein-Barr Virus Infection in Children: Improving the Diagnosis and Treatment Program
E. N. Simovanyan, V. B. Denisenko, A. V. Grigoryan, M. A. Kim, L. F. Bovtalo, L. V. Belugina
Rostov-on-Don State Medical University, Russian Federation
Widespread, severe course, frequent development of chronic forms, adverse effects of the Epstein-Barr virus infection to the health of children, the difficulties of di-
agnosis and therapy dictate the need to improve the diagnostic and treatment programs in this disease. A total of 286 patients with acute and chronic Epstein-Barr
virus infection. It was established, that for the timely diagnosis of the disease requires a comprehensive analysis of anamnesis, clinical symptoms, including symp-
toms of acute and chronic mononucleosis syndrome in combination with multiorgan pathology, and the results of laboratory examination (enzyme immunoassay,
polymerase chain reaction, immune status).
Keywords: Epstein-Barr virus infection, children

Контактная информация: Симованьян Эмма Никитична — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней Ростовского го-
сударственного медицинского университета; 344022 г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29; (863) 232-73-58; detinfrostov@gmail.com
Simovanyan Emma Nikitichna, MD, Professor, Head of the Department of Pediatric Infectious Diseases at Rostov-on-Don State Medical University; Russia,
344022, Rostov-on-Don, Nakhichevansky, 29; tel: (863) 232-73-58; e-mail: detinfrostov@gmail.com
УДК 616.9:578.825.11

Проблема Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ЭБВИ) является одной из наиболее актуальных в современной педиатрии и детской инфектологии. Ее значимость определяется высокой распространенностью ЭБВИ в популяции детского населения нашей страны, неблагоприятными последствиями для здоровья ребенка, индукцией аутоиммунной, онкологической, соматической патологии, отсутствием эффективных методов лечения и реабилитации [1, 2].
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является ДНК-содержащим герпесвирусом [2—4]. Основными клетками-мишенями служат В-лимфоциты и эпителий ротоглотки. В-лимфоциты имеют на своей мембране CD21-рецептор, с которым связывается вирус. Кроме того, ВЭБ поражает другие иммунокомпетентные клетки (Т-лимфоциты, естественные киллерные клетки, нейтрофилы, макрофаги), а также клетки протоков слюнных желез, шейки матки, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндотелий сосудов, гладкомышечные клетки. ВЭБ пожизненно персистирует в организме человека. В настоящее время описаны два типа поражения клеток — продуктивная (цитолитическая) и непродуктивная (латентная) инфекции (табл. 1). В последние годы доказана иммуносупрессивная активность возбудителя, индукция ряда злокачественных опухолей, аутоиммунных и соматических заболеваний [5, 6].
ЭБВИ характеризуется широким эпидемическим распространением — ежегодно антитела к ВЭБ появляются у 10—15% детей и подростков [7, 8]. Причем, в отличие от экономически развитых стран, в Российской Федерации распространенность ЭБВИ начинает быстро увеличиваться уже со второго полугодия жизни. Более половины детей инфицированы вирусом к 3—4 годам жизни, 80—90% — к периоду совершеннолетия. Распространению ВЭБ способствует разнообразие путей передачи вируса — контактно-бытовой (особенно при поцелуях), воздушно-капельный, половой, парентеральный, вертикальный
пути. Неблагоприятную роль играет длительное, иногда пожизненное выделение вируса. Так, у 70—90% лиц, перенесших первичную ЭБВИ, в течение последующих полутора лет вирус продолжают обнаруживать в слюне. Кроме того, у 80—90% людей с латентной формой ЭБВИ регистрируют эпизоды выделения вируса со слюной, а у каждого четвертого из них ВЭБ обнаруживают постоянно. При иммуносупрессии число лиц, постоянно выделяющих вирус,
возрастает. Так, проведенное нами обследование 58 детей с ВИЧ-инфекцией, показало, что клинико-лабораторные маркеры ЭБВИ имели место у 72,4% больных [9]. Из их числа у 76,2% пациентов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени в слизи ротоглотки выделяли ВЭБ в титре от 59 до 7 061 112 коп./мл (в среднем 329 065 ± 22 260 коп./мл).
В последние годы получены новые данные о патогенезе ЭБВИ. Доказано, что стратегия ВЭБ заключается в репликации в клетках-мишенях, сопровождающейся выделением зрелых вирусных частиц во внешнюю среду, с последующей пожизненной персистенцией возбудителя в В-лимфоцитах [5, 7, 10]. При этом создается пул «клеток-резервуаров» для реактивации вируса в условиях иммуносупрессии. В связи с этим ВЭБ реализует сложные механизмы подавления ответных реакций иммунной системы и, с другой стороны, формирования латентной инфекции. 

Таблица 1. Характеристика продуктивной и непродуктивной форм ЭБВИ

Установлено, что при первичном заражении ВЭБ поражает, прежде всего, В-лимфоциты и эпителий ротоглотки [5, 7]. В этих клетках развивается продуктивная (цито-литическая) инфекция, которая сопровождается образованием новых вирионов и разрушением пораженных клеток. В составе инфицированных В-лимфоцитов и в свободном виде ВЭБ диссеминирует по организму, что ведет к поражению лимфоидных органов. Контакт вирусных антигенов с клетками иммунной системы приводит к запуску иммунного ответа [3, 5, 11]. Ведущую роль в элиминации ВЭБ-инфицированных клеток играет иммунный ответ по клеточному типу с участием специфических цитотоксических CD8-лимфоцитов. Причем, именно с ответными реакциями иммунной системы связано появление клинической симптоматики инфекционного мононуклеоза — общеинфекционного, лимфопролиферативного синдромов,
тонзиллита, аденоидита, изменений в гемограмме.
ВЭБ вступает в сложные взаимодействия с иммунной системой, что, в конечном итоге, приводит к формированию вторичного иммунодефицитного состояния (ИДС) и обеспечивает ускользание вируса от защитных реакций [3, 7, 11]. Происходит поражение, прежде всего, основных клеток-мишеней — В-лимфоцитов. Особенностью иммунопатогенеза ЭБВИ является не гибель инфицированных В-клеток, а, наоборот, приобретение ими способности к неконтролируемой пролиферации за счет угнетения апоптоза (иммортализации). Кроме того, развивается поликлональная активация В-лимфоцитов, которая ведет к гиперпродукции гетерофильных антител к эритроцитам барана, лошади, быка, аминопенициллинам, а также аутоантител. При этом нарушается выработка защитных антител, что связано с блокадой вирусом CD21-рецептора В-лимфоцитов (в норме связывается с C3d-компонентом комплемента), а также с угнетением экспрессии HLA-анти-гена I класса вирусным антигеном EBNA-1, в результате чего нарушается распознавание антигенов Т-хелперами 2-го типа (Th2) и регуляция синтеза иммуноглобулинов.
Решающее значение для пожизненной персистенцииВЭБ имеет подавление иммунного ответа по клеточномутипу [7, 11]. Нарушается функция специфических цитотоксических CD8-лимфоцитов. Это связано с угнетением распознавания вирусных антигенов в комплексе с HLA-антигена I класса, что обусловлено снижением экспрессии HLA-антигена I класса под влиянием антигена EBNA-1, а также с выработкой продукта гена BCRF1 — вирусного аналога интерлейкина-10 (ИЛ-10).
Кроме того, ВЭБ эффективно вмешивается в регуляцию иммунного ответа цитокинами, вызывая тем самым угнетение иммунных реакций по клеточному типу [3, 7, 11]. Продукт вирусного гена LMP-1 — субъединица ИЛ-12 — вызывает уменьшение продукции ИЛ-12 и повышает выработку ИЛ-27, что ведет к снижению выработки интерферона-гамма (ИФН), функциональной активности естественный киллерных клеток (CD16). Продукт гена BCRF1
(вирусный гомолог ИЛ-10) подавляет продукцию ИЛ-1, ИЛ-2 и ИФН-, а также дифференцировку Т-хелперов нулевого типа (Th0) в Т-хелперы первого типа (Th1). В результате происходит нарушение формирования противовирусного иммунного ответа по клеточному типу и его поляризации в сторону Th2-типа.
При ЭБВИ возникают изменения со стороны факторов врожденной резистентности, прежде всего, системы ИФН [3, 11]. Наблюдается не только снижение выработки ИФН- и ИФН-, но и уменьшение экспрессии рецепторов к ИФН- на клеточной мембране, а также передачи сигнала от них в клетку. Нарушение функциональной активности естественных киллерных клеток, макрофагов, нейтрофилов обусловлено как прямым инфицированием этих клеток, так и развитием вторичных иммунопатологических процессов.
Формирование вторичного ИДС обеспечивает пожизненную персистенцию возбудителя с периодической реактивацией и, с другой стороны, является причиной формирования микст-инфекции [12]. Достаточно часто присоединяются инфекции, вызванные респираторными вирусами, герпесвирусами, условно-патогенными бактериями, хламидиями, микоплазмами, грибами, что ведет к негладкому течению заболевания и может служить причиной летального исхода. Кроме того, развитие вторичного ИДС в условиях незрелости иммунной системы у детей раннего возраста приводит к тому, что клиника типичного инфекционного мононуклеоза развивается редко. При этом у почти половины пациентов (40%) первичная ЭБВИ протекает под маской острого респираторного заболевания (ОРЗ) — фаринготонзиллита [4].
Важный этап патогенеза ЭБВИ — переход в латентную инфекцию [1, 2, 4, 10]. Эта форма развивается только в ВЭБ-инфицированных В-лимфоцитах. При этом вирусная ДНК замкнута в виде кольца (эписомы), экспрессируется не более десяти генов. При этом вирус становится недоступным для защитных реакций иммунной системы.
Следует отметить, что на этапе латентной инфекции возможна злокачественная трансформация инфицированных клеток. В онкогенезе играет роль не только сам ВЭБ, но и наследственные, географические факторы, состояние иммунной системы. ВЭБ-ассоциированные опухоли поражают лимфоидную ткань, эпителий и гладкую мускулатуру [2, 4—6]. Их подразделяют на несколько видов: лимфомы — В-клеточные (эндемическая лимфома Беркитта, диффузная лимфома, ходжкинские лимфомы), Т-NK-клеточные; карциномы — назофарингеальная карцинома, карцинома желудка; саркомы.
На этапе латентной инфекции возможно формирование вторичного ИДС, приводящего к реактивации вируса [13]. Причины, способствующие переходу из латентной в цитолитическую инфекцию, многообразны [2, 3, 5]. К ним относятся неадекватный иммунный ответ по клеточному и гуморальному типам, нарушение функциональной активности факторов врожденной резистентности, защитных свойств апоптоза, прямое действие ВЭБ на клетки-мишени (высокая вирусная нагрузка, экспрессия генов LPM-1, EBN1-1 и др.), инфицирование лимфоцитов (CD3, CD4, CD16), угнетение апоптоза ВЭБ-инфицированных клеток, действие суперантигена вируса.
В результате реактивации вируса заболевание приобретает хроническое течение [14]. Формирование глубокого вторичного ИДС ведет к частому присоединению интеркуррентных инфекций, что является причиной перехода ребенка в группу часто болеющих детей (ЧБД) [15]. 
В настоящее время получены убедительные данные о роли ВЭБ в патогенезе аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, ревматоидного артрита), рассеянного склероза, васкулитов, гемофагоцитарного синдрома [1, 2, 4, 5]. Хронический воспалительный процесс, индуцированный ВЭБ, приводит к структурным и метаболическим нарушениям пораженных тканей, что является причиной возникновения разнообразной соматической патологии [5, 12—14]. Важную роль в ее формировании играет индукция апоптоза клеток [13, 14].
Особенности возбудителя, эпидемиологии и патогенеза заболевания определяют многообразие клинических форм с учетом сроков от момента инфицирования.

I. 0—6 месяцев после инфицирования
Типичная форма — острый инфекционный мононуклеоз (первичный)
Атипичная форма — ОРЗ, стертая, бессимптомная, генерализованная
Латентная форма

II. Более 6 месяцев после инфицирования
Типичная форма — хронический инфекционный мононуклеоз (первичный, вторичный), острый инфекционный мононуклеоз (вторичный)
Атипичная форма — хроническая стертая, бессимптомная формы, активная ЭБВИ с тяжелой полиорганной патологией, гемофагоцитарный синдром и др.
Латентная форма

III. Отдаленный период
Опухоли
Аутоиммунная патология

Неблагоприятное течение ЭБВИ с формированием полиорганной патологии, ИДС, присоединением микст-инфекций, переход в хроническую форму, индукция онкологической и аутоиммунной патологии диктуют необходимость своевременной диагностики острой и хронической ЭБВИ, в т.ч. в форме микст-инфекции, назначения комплексной терапии с использованием препаратов, воздействующих на различные этапы жизненного цикла ВЭБ, проведения этапной реабилитации пациентов.
Что касается проблемы лечения, то в настоящее время существуют различные подходы к этиотропной терапии ЭБВИ. Используют монотерапию аномальными нуклеозидами (ацикловиром и др.), препаратами интерферона (ИФН), индукторами ИФН [2, 16]. Ряд авторов ставит под сомнение необходимость противовирусной терапии при данном заболевании, а для купирования клинических симптомов, с учетом роли иммунной системы в их генезе, рекомендуют иммунодепрессанты (глюкокортикоиды) [5,17]. В связи с этим требует уточнения ряд вопросов, касающихся лечения ЭБВИ. Во-первых, представляется целесообразным эффективное подавление репликации ВЭБ в цитолитическую стадию инфекции (первичная, реактивированная ЭБВИ, активная форма ХЭБВИ), что позволит уменьшить количество ВЭБ-инфицированных В-лимфоцитов и, тем самым, сузить «плацдарм» для последующей реактивации вируса. Во-вторых, недостаточная эффективность монотерапии аномальными нуклеозидами из-за
сниженной активности клеточной тимидинкиназы диктуют необходимость разработки новых схем лечения с включением не менее двух препаратов, воздействующих на различные этапы жизненного цикла ВЭБ. В-третьих, низкая эффективность коротких курсов противовирусной терапии определяют целесообразность длительного этапного лечения с учетом способности клетки к выработке эндогенного ИФН. В-четвертых, значимая роль иммунной
системы в элиминации ВЭБ-инфицированных клеток на этапе цитолитической инфекции, а также контроле за вирусом на этапе латентной инфекции свидетельствуют о необходимости включения в схемы лечения препаратов симмунокорригирующей активностью. И, наконец, в-пятых, с учетом формирования полиорганной патологии в комплексное лечение больных ЭБВИ следует следует включать также средства патогенетической терапии.
Целью лечения является уменьшение последствий ЭБВИ для организма ребенка, задачами — подавление репликации ВЭБ и ассоциантов, коррекция иммунного статуса, лечение полиорганной патологии.
Показания к назначению противовирусной терапии
 - Цитолитическая инфекция, высокая вирусная нагрузка в плазме крови, слизи ротоглотки, клетках крови (при использовании ПЦР в режиме реального времени).
- Нарушения иммунного статуса.
- Симптомы поражения жизненно важных внутренних органов.
При выборе этиотропного препарата необходимо учитывать механизм его противовирусной активности на этапах внеклеточного вириона, адсорбции и проникновения ВЭБ в клетку, синтеза вирусных белков, сборки и выхода зрелых вирионов (табл. 2). 

Таблица 2. Механизм противовирусного действия лекарствен- ных препаратов

В схемы лечения целесообразно включать препараты с комплексной этиотропной и патогенетической активностью. В этом плане предпочтительным представляется использование инозина пранобекс, обладающего противовирусной, иммуномодулирующей и цитопротективной активностью. Препарат подавляет репликацию ДНК- и РНК-содержащих вирусов за счет модификации стереохимической структуры рибосом путем встраивания в них инозиноротовой кислоты, что ведет к нарушению присоединения адениловой кислоты к вирусной РНК [2, 18]. Кроме того, инозин пранобекс повышает противовирусную резистентность клеток [19]. Препарат обладает иммунокорригирующей активностью — модулирует иммунный ответ по клеточному типу за счет усиления дифференцировки Т-хелперов и цитотоксических CD8-лимфоцитов, продукции цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИФН), улучшения функциональной активности естественных киллерных клеток, макрофагов и нейтрофилов [2, 18]. Инозин пранобекс способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, увеличивает продукцию антител, влияет на интерфероновый статус. Инозин пранобекс обладает цитопротективной активностью [18]. Известно, что инозин входит в состав пуриновых коэнзимов, АТФ, циклических нуклеотидов, в связи с чем препарат улучшает обменные процессы в пораженных вирусом клетках, оказывает противовоспалительное и антигипоксическое действие.
Целью нашего исследования явилось совершенствование диагностики, лечения и реабилитации детей с острой и хронической ЭБВИ.
Обследованы следующие группы пациентов — 118 больных в возрасте от 1 до 14 лет с острым инфекционным мононуклеозом (первичная ЭБВИ — у 79 человек, реактивация ЭБВИ — у 39 человек), 168 детей в возрасте от 3 до 14 лет с ХЭБВИ (моно-инфекция — у 70 человек, микст-инфекции с хламидиозом — у 98 человек). В работе использован комплекс клинических, инструментальных, серологических, молекулярно-генетических, иммунологических и статистических методов.
С учетом важности эпидемиологических критериев диагностики исследован преморбидный фон пациентов. У всех детей с острым инфекционным мононуклеозом заболевание развивалось на неблагоприятном преморбидном фоне. Так, отягощенный акушерский анамнез имел место у 34,7% матерей, перинатальное поражение ЦНС — у 27,1% детей, частые ОРЗ — у 37,3%, хроническая ЛОР-патология — у 16,9%, сопутствующие герпесвирусные инфекции — у 69,5%, атопический дерматит — у 16,9%. Следует отметить, что дети с реактивацией ЭБВИ чаще имели возраст младше семи лет жизни по сравнению с больными с первичной ЭБВИ (76,9% и 53,2%, соответственно; P < 0,05). В этой группе у матерей чаще регистрировали отягощенный акушерский анамнез (51,3% и 26,5%, соответственно; P < 0,05), у детей — частые ОРЗ (51,3% и 30,4%, соответственно; P < 0,05), ЛОР-патологию (30,8% и 13,9%, соответственно; P < 0,05).
Клинически острый инфекционный мононуклеоз характеризовался острым началом — у 83,1% пациентов, лихорадкой — у всех больных, в том числе фебрильного характера — у 75,4% (табл. 3). Генерализованная лимфаденопатия (ГЛАП) с преимущественным увеличением шейной группы выявлена у 100% детей. У всех пациентов при фарингоскопии обнаружен тонзиллит (катаральный — у 20,3%, лакунарный — у 50,8%, некротический — у 28,8%). У 67,8% больных имела место симптоматика аденоидита — затруднение носового дыхания при отсутствии выделений из носа, гнусавый оттенок голоса, храпящее дыхание во сне. У подавляющего большинства детей (89,8%) выявлена гепатомегалия. Край печени выступал на 1—5 см ниже реберной дуги по срединно-ключичной линии. Спленомегалия обнаружена у 48,3% пациентов. Край селезенки пальпировался на 1—3 см ниже реберной дуги. У 23,7% больных на 4—7 день болезни на коже появилась полиморфная розеолезная, пятнистая или пятнисто-папулезная сыпь без четкой локализации. Типичные изменения в гемограмме в виде лейкоцитоза, лимфоцитоза, моноцитоза, атипичных мононуклеаров выявлены у 64,4% пациентов. Негладкое течение инфекционного мононуклеоза с развитием осложнений имело место у 14,4% больных. К наиболее частым осложнениям относились гепатит (6,8%) и синусит (5,1%), к более редким — паратонзиллярный абсцесс (1,7%) и лимфаденит (0,8%).
Моно-инфекция ВЭБ диагностирована у 66,1% детей, смешанная инфекция — у 33,9%. Из 40 пациентов со смешанной инфекцией клинико-лабораторные признаки активной формы герпесвирусных инфекций, вызванных вирусом простого герпеса 1-го и 2 типов, цитомегаловирусом, вирусом герпеса человека 6-го типа, выявлена у 42,5%, хламидийно-микоплазменной инфекции — у 25%, герпесвирусной и хламидийно-микоплазменной инфекции — у 32,5%. При бактериологическом обследовании мазков из ротоглотки у 41,5% пациентов выделены Streptococcus viridans, у 11,9% — Candida albicans, у 8,5% — Staphylococcus epidermidis, у 6,8% — Streptococcus pyogenes, у 3,4% — Klebsiella pneumoniae, у 41,5% — ассоциация различных бактерий. Клиника острого инфекционного мононуклеоза при первичной и реактивированной формах ЭБВИ характеризовалась одинаковым набором симптомов. Однако, при первичной ЭБВИ чаще имели место острое начало заболевания, экзантема и атипичные мононуклеары в гемограмме, при реактивировации ЭБВИ — аденоидит, смешанные инфекции и осложнения. 

Таблица 3. Симптоматика острого инфекционного мононуклеоза с учетом формы заболевания

При серологическом обследовании методом иммуноферментного анализа (ИФА) у 82,3% больных с первичной ЭБВИ обнаружены IgM к VCA-антигену ВЭБ, у 54,4% — IgG к EA- антигену вируса. У всех пациентов с реактивированной ЭБВИ выявлены IgM и IgG к VCA-, IgG к EA-, IgG к EBNA-антигенам ВЭБ, индекс авидности IgG более 50%.
При исследовании состояния иммунного статуса пациентов с первичной ЭБВИ обнаружены признаки активации иммунной системы в виде увеличения количества Т-лимфоцитов (СD3), цитотоксических CD8-лимфоцитов, маркеров поздних этапов активации иммунокомпетентных клеток (HLA-DR), повышение числа В-лимфоцитов (CD20), продукции IgA, IgM, IgG, активация кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов по данным теста восстановления нитро-синего тетразолия (НСТ). Вместе с тем, имели место признаки угнетения иммунной системы — отсутствие увеличения Т-хелперов (CD4), снижение коэффициента CD4/CD8, уменьшение маркеров ранних этапов активации иммунокомпетентных клеток (CD25), повышение готовности к апоптозу (CD95), нарушение элиминации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), снижение коэффициента стимуляции НСТ-теста (К ст. НСТ), количества естественных киллерных клеток (CD16).
При реактивации ЭБВИ признаки угнетения иммунной системы были более выраженными и заключались в снижении CD3-, CD4-лимфоцитов, умеренном увеличении числа CD8-клеток, значительном уменьшении коэффициента CD4/CD8. Более существенные изменение выявляли со стороны маркеров активации иммунокомпетентных клеток в виде умеренного повышения HLA-DR-позитивных лимфоцитов и уменьшения готовности к апоптозу (CD95).
Сдвиги со стороны В-клеточного звена также были более выраженными и включали уменьшение содержания CD20-лимфоцитов, умеренное повышение продукции IgA, IgG, значительное повышение содержания ЦИК. Особенностями показателей, характеризующих факторы врожденной резистентности, являлись выраженная редукция адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов (К ст. НСТ) и увеличение количества CD16-лимфоцитов.
Нами обследованы 168 детей с ХЭБВИ, в том числе в форме моно-инфекции — 70 человек (41,7%), микст-инфекции с хламидиозом — 98 пациентов (58,3%). Анализ преморбидного фона выявил наличие групп риска у всех пациентов. Достаточно часто регистрировалась патология беременности и родов у матерей, в том числе гестоз — у 25,6% женщин, угроза прерывания беременности — у 41,1%, хроническая внутриутробная гипоксия плода — у 38,7%, анемия — у 24,4%, стремительные роды — у 20,2%, преждевременные роды — у 11,9%, оперативные вмешательства — у 10,7% женщин. У обследованных детей имела место высокая частота фоновых состояний в периоде новорожденности. Так, у 13,1% пациентов диагностирована асфиксия, у 35,1% — затянувшаяся желтуха в периоде новорожденности. У 64,3% больных выявлены признаки перинатального поражения ЦНС, у 20,2% — врожденные пороки развития. Острые кишечные инфекции перенесли 36,3% пациентов. Клинически манифестные формы инфекции простого герпеса имели место у
11,3% детей, ветряная оспа — у 27,4%. Следует отметить, что лишь 36,3% детей в анамнезе имели указания на перенесенный острый инфекционный мононуклеоз. У 11,3% больных выявлены различные аллергические заболевания.
У больных с микст-ХЭБВИ имела место более высокая частота групп риска по сравнению с моно-ХЭБВИ, в том числе указаний в анамнезе на хроническую внутриутробную гипоксию плода во время беременности у матери (50% и 22,9%, соответственно; Р < 0,05), затяжную желтуху в периоде новорожденности (45,9% и 20%, соответственно; Р < 0,05), перинатальное поражение ЦНС (73,5% и 51,4%, соответственно; Р < 0,05), перенесенные острые кишечные инфекции (49% и 7,1%, соответственно; Р < 0,05) и ветряную оспу (36,7% и 14,3%, соответственно; Р < 0,05).

Таблица 4. Клиническая симптоматика хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции с учетом формы заболевания

* — достоверность различий показателей у больных с моно- и микст-ХЭБВИ (р < 0,05)

Следует особо отметить значимость ХЭБВИ в формировании группы ЧБД, к которой относились все обследованные пациенты. Эпизоды ОРЗ возникали с частотой 8,3 ± ± 0,3 раз в год и продолжались в среднем 11,9 ± 0,2 дней. Острые ринофаригиты развились 29,2% пациентов, фаринготонзиллиты — у 72%, аденоидиты — у 42,9%, бронхиты — у 38,1%, пневмонии — у 7,7%. Пациенты чаще относились к смешанному типу ЧБД (55,3%), реже — к соматическому (17,3%) и оториноларингологическому типам (27,4%). Причем, у пациентов с микст-ХЭБВИ частота эпизодов ОРЗ (9,4 ± 0,3 раз в год) была более высокой, чем при моно-инфекции (7,2 ± 0,2 раз в год; P < 0,05), с более высокой частотой развивались острые ринофарингиты (34,7% и 21,4%, соответственно;
Р < 0,05), бронхиты (50% и 19,9%, соответственно; Р < 0,05), реже регистрировался острый фаринготонзиллит (67,7% и 78,6%, соответственно; Р < 0,05). В этой группе чаще диагностирован смешанный тип ЧБД (64,3% и 42,8% соответственно; P < 0,05).
При изучении клиники ХЭБВИ установлено, что у 77,4% больных имела место симптоматика интоксикационного синдрома — вялость, слабость, адинамия, снижение аппетита, субфебрилитет (табл. 4). У всех больных выявлен лимфопролиферативный синдром, который включал ГЛАП — у 100%, гипертрофию небных миндалин — у 100% (в том числе 1 степени — у 53%, 2—3 степени — у 47%), гипертрофию глоточной миндалины — у 72% (в том числе 1 степени — у 29,8%, 2—3 степени — у 42,2%), гепатомегалию — у 71,4%, спленомегалию — у 55,9%. Край печени выступал на 1—3 см ниже края реберной
дуги, край селезенки — на 0,5—2 см. Кроме того, клиническая картина ХЭБВИ включала разнообразную полиорганную патологию. У всех больных выявлено поражение респираторного тракта, в том числе острый ринофарингит — у 29,2%, фаринготонзиллит — у 70,8%, аденоидит — у 43%, острый бронхит, острый обструктивный бронхит — у 35,7%, острая сегментарная пневмония — у 5,9% детей. Церебральный синдром имел место у 53,6% пациентов и включал гипертензионно-гидроцефальный синдром — у 36,9%, синдром дефицита внимания с гиперактивностью — у 24,4%, судорожный синдром — у 18,5%, вегето-висцеральный синдром — у 29,8%. К симптоматике гастроинтестинального синдрома (57,7% больных) относились аномалии развития ЖКТ — у 32,1%, хронический гастрит — у 35,7%, дискинезия желчевыводящих путей — у 19,6% детей. Артралгический синдром выявлен у 33,9% пациентов, кардиальный синдром (боли в области сердца, сердцебиение, нарушение ритма) — у 35,1% детей. Осложнения имели место у 38,1% больных, в том числе отиты — у 19,6%, синуситы — у 16,7%, патология мочевыделительной системы (пиелонефрит, цистит) — у 13,1%, анемия — у 5,9%, дисбактериоз кишечника — у 5,9% пациентов.
У больных микст-ХЭБВИ с более высокой частотой, чем при моно-инфекции, регистрировались гипертрофия глоточной миндалины 2—3 степени, гепатомегалия, спленомегалия, острый ринофарингит, простой бронхит, обструктивный бронхит, пневмония, гипертензионно-гидроцефальный синдром, аномалии ЖКТ, осложнения. Особенностью симптоматики моно-ХЭБВИ являлась более высокая частота острого фаринготонзиллита, вегето-висцерального синдрома и хронического гастрита.
При серологическом обследовании у всех детей обнаружены маркеры ХЭБВИ в стадии типичной и атипичной реактивации, в том числе IgM к VCA — у 100%, IgG к EA — у 89,3%, IgG к EBNA — у 100% больных. У пациентов с микст-ХЭБВИ выявлены серологические показатели активной формы хламидийной инфекции: антитела класса IgA — у 15,5%, IgM — у 13,1%, IgG — у 43,5% детей. При обследовании методом ПЦР у всех больных обнаружена ДНК ВЭБ, в том числе в плазме крови — у 61,9%, в слизи ротоглотки — у 75% детей.
При исследовании микробного пейзажа верхних дыхательных путей у 32,1% пациентов выделен Streptococcus pyogenes, у 29,2%, — Streptococcus viridans, у 17,3% — Staphylococcus aureus, у 5,4% — Staphylococcus epidermidis, у 3% — Pseudomonas aeruginosa, у 1,2% — Klebsiella pneumoniae, у 1,2% — Escherichia coli. При сопоставлении клинической симптоматики с учетом микробного пейзажа установлено, что у пациентов с выделением Streptococcus pyogenes чаще, чем у остальных пациентов, регистрировались синдром пленчатой ангины (90,7% и 72,8%, соответственно; Р < 0,05), гипертрофия небных и
глоточной миндалин 3 степени (76,9% и 34,2%, соответственно; Р < 0,05), аденоидит (59,2% и 35,1%, соответственно; Р < 0,05), осложнения (59,3% и 28,1%, соответственно; Р < 0,05).
При исследовании иммунного статуса у пациентов с моно- и микст-ХЭБВИ выявлены однонаправленные изменения. Следует отметить более выраженные признаки активации иммунной системы при смешанной инфекции — более существенное увеличение CD8-лимфоцитов, HLA-DR-позитивных клеток, гиперпродукция IgA. Однако, у этих пациентов имели место также более существенные показатели угнетения иммунной системы — значительное
снижение коэффициента CD4/CD8, нарушение элиминации ЦИК.
Диагностика ЭБВИ, таким образом, независимо от формы заболевания, должна проводиться с учетом данных эпидемического анамнеза, клинической картины и результатов лабораторного обследования. Важное значение имеет анализ групп риска в антенатальном и постнатальном периодах, особенно указаний на повторные ОРЗ в анамнезе (группа ЧБД). Следует учитывать, что симптоматика острого инфекционного мононуклеоза (сочетание лихорадки, ГЛАП, тонзиллита, аденоидита, гепатомегалии, спленомегалии, полиморфной сыпи, изменений в гемограмме) может быть результатом как первичной ЭБВИ, так и реактивации инфекционного процесса. Необходимо учитывать, что острый инфекционный мононуклеоз в качестве проявления первичной ЭБВИ чаще
встречается у детей старше семи лет жизни, характеризуется острым началом заболевания, появлением сыпи и изменений в гемограмме. При реактивации ЭБВИ чаще выявляют анамнестические группы риска, с более высокой частотой развиваются аденоидит, смешанные инфекции и осложнения.
При диагностике ХЭБВИ также следует учитывать факторы риска, а также наличие у больного симптоматики хронического инфекционного мононуклеоза (синдрома хронической интоксикации, ГЛАП, гипертрофии небных и глоточной миндалин, гепатомегалии, спленомегалии) в сочетании с полиорганной патологией — поражением респираторного тракта, ЦНС, ЖКТ, опорно-двигательного аппарата. Причем, у большинства пациентов заболевание протекает в форме микст-инфекции в сочетании с различными ассоциантами, что накладывает отпечаток на клиническую симптоматику. В частности, у больных
ХЭБВИ в сочетании с хламидийной инфекцией с более высокой частотой обнаруживают анамнестические группы риска, проявления лимфопролиферативного синдрома, поражение нижних отделов респираторного тракта, патологию ЦНС, ЖКТ, осложнения.
При выявлении анамнестических и клинических признаков ЭБВИ пациенты нуждаются в углубленном лабораторном обследовании. Методом ИФА определяют IgM и IgG к VCA-, IgG к EA-, IgG к EBNA-антигенам ВЭБ, индекс авидности IgG. С помощью метода ПЦР исследуют кровь и мазки из ротоглотки (предпочтительно исследовать титр вируса в плазме крови, лимфоцитах и слизи из ротоглотки методом ПЦР в режиме реального времени). В план
обследования следует включать исследование иммунного статуса, с помощью которого выявляют признаки активации (чаще при первичной ЭБВИ, микст-ХЭБВИ) и/или угнетения иммунного ответа по клеточному, гуморальному типам, нарушение факторов врожденной резистентности (чаще при реактивации ЭБВИ, моно-ХЭБВИ).
Нами изучена эффективность включения инозина пранобекс в комплексную терапию острой и хронической ЭБВИ у детей. Препарат применяли по следующей схеме: детям старше трех лет с массой тела 15—20 кг в дозе 50 мг/кг/сут в 3—4 приема внутрь в течение 10 дней. Проводили три десятидневных курса с интервалом 10 дней.
Комплексная этиотропная терапия ЭБВИ включала следующие этапы.
Стартовая терапия (10 дней) — инозин пранобекс + рекомбинантный ИФН2b (ВИФЕРОН ® ) в полной дозе [20].
Поддерживающая терапия (4—8 недель) — повторные курсы инозина пранобекс + рекомбинантный ИФН2b в поддерживающей дозе.
Закрепляющая терапия (с 5—9 недели) — индукторы ИФН.
В комплекс патогенетической терапии включали следующие группы препаратов:
Иммунокорригирующие препараты (на этапе закрепляющей этиотропной терапии),
Витаминно-минеральные комплексы, антиоксиданты,
Пробиотики и пребиотики,
Препараты метаболической реабилитации, Энтеросорбенты.
Препараты церебральной поддержки, ферменты, гепатопротекторы и др. — по показаниям.
Для оценки эффективности комплексной терапии острой ЭБВИ методом случайной выборки больные были распределены на две группы, оказавшиеся сопоставимыми по клинико-лабораторным показателям. Пациенты первой группы (39 человек) получали инозин пранобекс в сочетании с рекомбинантным ИФН-2b, дети второй группы (40 человек) — монотерапию рекомбинантным ИФН-2b. Пациентов обследовали до начала лечение и через три месяца. У детей, получавших инозин пранобекс, в моменту окончания исследования с меньшей частотой, по сравнению с контрольной группой, обнаруживали симптомы интоксикации (10,3% и 30%, соответственно; P < 0,05), ГЛАП (17,9% и 40%, соответственно; P < 0,05), тонзиллит (10,3% и 30%, соответственно; P < 0,05), аденоидит (5,1% и 22,5%, соответственно; P < 0,05), гепатомегалию (7,7% и 27,5%, соответственно; P < 0,05), спленомегалию (0% и 15%, соответственно; P < 0,05), а также серологические маркеры активности ВЭБ — IgM к VCA- (0% и 15%, соответственно; P < 0,05) и IgG EA-антигенам ВЭБ (19,3% и 45%, соответственно; P < 0,05). Назначение комплексной противовирусной терапии способствовало модуляции иммунного ответа по клеточному
типу, о чем свидетельствовало увеличение CD3-, CD4-, CD8-, CD16- и HLA-DR-лимфоцитов. Нормализовалась готовность иммунокомпетентных клеток к апоптозу (CD95). Отмечались положительные сдвиги со стороны В-клеточного звена — восстановление количества CD20-клеток, стимуляция выработки IgA, переключение синтеза антител с IgM на IgG, снижение содержания ЦИК. Повышалась интенсивность кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов (НСТ сп.), происходило восстановление его адаптационных возможностей (К с. НСТ).
Эффективность комплексной терапии исследована также у 50 больных моно-ХЭБВИ, которые методом случайной выборки были распределены на две сопоставимые по клинико-лабораторым показателям на момент начала лечения группы. В первую группу вошли 24 ребенка, получавших инозин пранобекс в сочетании с рекомбинантным ИФН-2b, во вторую группу — 26 человек, которым назначали только рекомбинантный ИФН-2b. Сопоставляли клинико-лабораторные данные до начала лечения и через 12 месяцев. Установлено, что на фоне лечения инозином пранобекс к моменту окончания исследования реже регистрировали симптомы интоксикации (8,3% и 42%, соответственно; P < 0,05), ГЛАП (12,5% и 62,5%, соответственно; P < 0,05), гипертрофию небных
миндалин (75% и 100%, соответственно; P < 0,05), глоточной миндалины (41,6% и 70,8%, соответственно; P < 0,05), гепатомегалию (37,5% и 62,5%, соответственно; P < 0,05), спленомегалию (8,3% и 41,7%, соответственно; P < 0,05), фаринготонзиллит (25% и 75%, соответственно; P < 0,05), аденоидит (12,5% и 33,3%, соответственно; P < 0,05), осложнения (4,2% и 29,2%, соответственно; P < 0,05). Следует отметить, что назначение инозина пранобекс
способствовало более существенному уменьшению частоты ОРЗ (3,2 ± 0,3 раз в год и 5,6 ± 0,4 раз в год, соответственно; P < 0,05) и их продолжительности (4,6 ± 0,3 дней и 8,8 ± 0,3 дней, соответственно; P < 0,05). У детей этой группы реже выявляли маркеры активности ВЭБ, в том числе IgM к VCA- (0% и 20,8%, соответственно; P < 0,05) и IgG EA-антигенам ВЭБ (8,3% и 45,8%, соответственно; P < 0,05). Использование инозина пранобекс приводило к нормализации показателей Т-клеточного звена (CD3, CD4) и активации иммунокомпетентных клеток (HLA-DR, CD95). Со стороны В-клеточного звена имело место восстановление количества CD20-лимфоцитов и продукции IgM, со стороны факторов врожденной резистентности — нормализация адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов (К ст. НСТ) и числа CD16-лимфоцитов.
Таким образом, оптимизация лечения ЭБВИ у детей заключается в использовании инозина пранобекс в сочетании со средствами патогенетической терапии, что способствует положительной динамике клинико-иммунологических и серологических показателей и является следствием противовирусной и иммунокорригирующей активности препарата.  
Больные ЭБВИ нуждаются в длительном диспансерном наблюдении, реализации комплекса реабилитационных мероприятий под контролем клинико-лабораторных показателей. Диспансерное наблюдение должно проводиться педиатром и инфекционистом с привлечением, по показаниям, других специалистов. Ориентировочная кратность контроля клинических, лабораторных (гемограмма, биохимический анализ крови, ИФА, ПЦР, иммунограмма), инструментальных данных (УЗИ, ЭКГ, допплерометрия и др.) — один раз в три месяца, по показаниям — чаще. Реабилитационная терапия должна включать поддерживающие курсы противовирусных препаратов, патогенетическую терапию (иммунокорригирующие препараты, витаминно-минеральный комплексы, пробиотики, пребиотики, препараты метаболической реабилитации, энтеросорбенты и др.). Диспансерное наблюдение продолжают до шести месяцев стойкой ремиссии.

Выводы

1. Широкое эпидемическое распространение, иммунодепрессивная активность возбудителя, неблагоприятные последствия ЭБВИ для организма ребенка диктуют необходимость совершенствования диагностики и лечения заболевания.

2. Для своевременной диагностики ЭБВИ необходим комплексный анализ данных анамнеза, клинической симптоматики, включающей проявления острого и хронического мононуклеозоподобного синдрома в сочетании с полиорганной патологией, а также результаты лабораторного обследования (ИФА, ПЦР, иммунограмма).

3. Больные ЭБВИ нуждаются в проведении комплексного лечения и этапной реабилитации с использованием препарата с противовирусной и иммуномодулирующей активностью инозина пранобекс, средств сопроводительной терапии под контролем клинико-лабораторных показателей.

Литература/References:

1. Боковой А.Г., Егоров А.И. Герпесвирусные инфекции у детей и родителей. — М.: Центр стратегической конъюнктуры, 2014. — 256 с.
Bokovoj A.G., Egorov A.I. Gerpesvirusnye infekcii u detej i roditelej [Herpesvirus infections in children and parents] — M.: Centr strategicheskoj konjunktury, 2014. — 256 s. (In Russ.)
2. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. — СПб.: Спецлит, 2013. 670 с.
Isakov V.A., Arhipova E.I., Isakov D.V. Gerpesvirusnye infekcii cheloveka. [Human herpesvirus infections]. — SPb.: Speclit, 2013. 670 s. (In Russ.)
3. Барычева Л.Ю. Голубева М.В., Волкова А.В. Факторы и механизмы иммуносупрессии при Эпштейна-Барр вирусной инфекции // Детские инфекции. 2014. №2. С. 28—33.
Barycheva L.Ju. Golubeva M.V., Volkova A.V. Faktory i mehanizmy immunosupressii pri Jepshtejna-Barr virusnoj infekcii [Factors and mechanisms of immunosuppression by Epstein-Barr virus infection] // Detskie Infekcii. 2014. №2. S. 28—33. (In Russ.)
4. Кудин А.П. Эта «безобидная» вирус Эпштейна-Барра инфекция. Часть 1. Характеристика возбудителя. Реакция иммунной системы на вирус // Медицинские новости. 2006. №7. http: // www.mednovosti.by.
Kudin A.P. Jeta «bezobidnaja» virus Jepshtejna-Barra infekcija. Chast 1. Harakteristika vozbuditelja. Reakcija immunnoj sistemy na virus [This «harmless» Epstein-Barr virus infection. Part 1. Characteristics of the pathogen. The reaction of the immune system to the virus] // Medicinskie Novosti. 2006. №7. http: // www.mednovosti.by. (In Russ.)
5. Human herpesviruses / Ed. by A. Arvin, G. Campadelli-Fiume, E. Mocarski et al. Cambrige, Cambrige University Press, 2007. http //www.ncbi.nlm.nih.gov / books / NBK 47376.
6. Raab-Traub N. Novel mechanisms of EBV induced oncogenesis //Curr. Opin. Virol. 2012. Vol. 2, N 4. P. 453—458.
7. Бабаченко И.В., Кветная А.С., Мельник О.В., Левина А.С. Патогенез формирования частых респираторных заболеваний у детей с Эпштейна-Барр вирусной и цитомегаловирусной инфекцией // Журнал инфектологии. 2011. №4. С. 67—42.
Babachenko I.V., Kvetnaja A.S., Melnik O.V., Levina A.S. Patogenez formirovanija chastyh respiratornyh zabolevanij u detej s Jepshtejna-Barr virusnoj i citomegalovirusnoj infekciej [The pathogenesis of the formation of frequent respiratory infections in children with Epstein-Barr virus and cytomegalovirus infections] // Zhurnal Infektologii. 2011. №4. S. 67—42. (In Russ.)
8. Полтавцева Т.В., Каражас Н.В., Калугина М.Ю., Мамедова Е.А. и др. Диагностика герпесвирусной инфекции у детей раннего возраста // Детские инфекции. 2012. №2. С. 51—53.
Poltavceva T.V., Karazhas N.V., Kalugina M.Ju., Mamedova E.A. i dr. Diagnostika gerpesvirusnoj infekcii u detej rannego vozrasta [Diagnosis of herpesvirus infection in young children] // Detskie Infekcii. 2012. №2. S. 51—53. (In Russ.)
9. Денисенко В.Б., Симованьян Э.Н., Саухат С.Р., Колпаков Д.С. и др. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей с ВИЧ-инфекцией // Материалы X Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». — М., 2011. С. 31.
Denisenko V.B., Simovanyan E.N., Sauhat S.R., Kolpakov D.S. i dr. Jepshtejna-Barr virusnaja infekcija u detej s VICH-infekciej [EpsteinBarr virus infection in children with HIV infection] // Materialy X Kongressa detskih infekcionistov Rossii «Aktualnye voprosy infekcionnoj patologii i vakcinoprofilaktiki» [Materials of X Congress of
Russian childrens infectionists «Actual problems of infectious disease and vaccine prevention»]. — M., 2011. S. 31. (In Russ.)
10. Tracy S.I., Kakalacheva K., Lunemann J.D., Luzuriaga K. et al. Persistence of Epstein-Barr virus in self-reactive memory B cells // J. Virol. 2012. Vol. 88, N 22. P. 12330—12340.
11. Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н. Вирусы семейства герпеса и иммунитет // Детские инфекции. 2006. №3. С. 3—9.
Harlamova F.S., Egorova N.Ju., Guseva L.N. Virusy semejstva gerpesa i immunitet [Viruses herpes family and immunity] // Detskie Infekcii. 2006. №3. S. 3—9. (In Russ.)
12. Хмилевская С.А. Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз у детей: клинико-патогенетические аспекты, критерии диагностики, тактика терапии и диспансеризации различных вариантов течения заболевания: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Саратов, 2010. 50 с.
Hmilevskaja S.A. Jepshtejna-Barr virusnyj mononukleoz u detej: kliniko-patogeneticheskie aspekty, kriterii diagnostiki, taktika terapii i dispanserizacii razlichnyh variantov techenija zabolevanija [Epstein-Barr virus mononucleosis in children: clinical and pathogenetic aspects, criteria for diagnosis, therapy tactics and medical examination of the different variants of the disease]: Avtoreferat dissertacii na soiskanie uchenoj stepeni doktora medicinskih nauk [Abstract of dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences]. — Saratov, 2010. 50 s. (In Russ.)
13. Юлиш Е.И. Персистирующие инфекции и человек. Стратегия взаимоотношений // Здоровье ребенка. 2009. №4. С. 114—122.
Julish E.I. Persistirujushhie infekcii i chelovek. Strategija vzaimootnoshenij [Persistent infection and people. The strategy of mutual relations] // Zdorovie Rebenka. 2009. №4. S. 114—122. (In Russ.)
14. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш., Жарова Е.Н. и др. Клинические формы хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач. 2003. №9. С. 32—38.
Malashenkova I.K., Didkovskij N.A., Sarsanija Zh.Sh., Zharova E.N. i dr. Klinicheskie formy hronicheskoj Jepshtejna-Barr virusnoj infekcii: voprosy diagnostiki i lechenija [The clinical forms of chronic Epstein-Barr virus infection: diagnosis and treatment issues] // Lechashhij Vrach. 2003. №9. S. 32—38. (In Russ.)
15. Савенкова М.С., Савенков М.П., Абрамова Н.А., Красева Г.Н. Правильно ли мы выбираем имуномодуляторы для лечения часто болеющих детей? // Педиатрия. Приложение к журналу
Consilium Medicum. 2014. №1. С. 96—99. Savenkova M.S., Savenkov M.P., Abramova N.A., Kraseva G.N. Pravil'no li my vybiraem imunomoduljatory dlja lechenija chastj bolejushhih detej? [Do we choose to treat imunomodulyatory for frequently ill children?] // Pediatrija. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum. 2014. №1. S. 96—99. (In Russ.)
16. Гусева Л.Н., Егорова Н.Ю., Гусева Н.А., Фомичева Е.А. и др. Лечение Эпштейна-Барр вирусного мононуклеоза у детей на современном этапе // Детские инфекции. 2010. №3. С. 57—60.
Guseva L.N., Egorova N.Ju., Guseva N.A., Fomicheva E.A. i dr. Lechenie Jepshtejna-Barr virusnogo mononukleoza u detej na sovremennom jetape [Treatment of Epstein-Barr virus mononucleosis in children at the modern stage] // Detskie Infekcii. 2010. №3. S. 57—60. (In Russ.)
17. Oertel S.H., Riess H. Antiviral treatment of Epstein-Barr virus associated lymphoproliferations // Recent. Results Cancer. 2002. Vol. 159. P. 89—95.
18. Булгакова В.А. Противовирусная терапия острых респираторных инфекций у детей // Здоровье ребенка. 2014. №2. С. 78—84.
Bulgakova V.A. Protivovirusnaja terapija ostryh respiratornyh infektcij u detej [Antiviral therapy of acute respiratory infections in children] // Zdorov'e Rebenka. 2014. №2. S. 78—84. (In Russ.)